Сколько времени требуется для растворения таблеток? Практическое руководство

Время, необходимое для растворения таблетки, зависит от ее назначения. Таблетка, растворяющаяся во рту, может распасться примерно за 30 секунд. В случае таблетки или капсулы с немедленным высвобождением значительное высвобождение лекарственного вещества может быть зафиксировано примерно через 30 минут. Препарат с кишечнорастворимой оболочкой может оставаться целым на этапе прохождения через желудочный сок, а затем растаять в среде с более высоким pH, в то время как препарат с пролонгированным высвобождением может высвобождать активный ингредиент в течение многих часов.

Эти примеры являются ориентирами для разработки и испытаний, а не «хронометром» для каждого лекарственного препарата. Распад, растворение, поступление в кровоток и проявление эффекта — это разные процессы. Активный ингредиент, доза, размер частиц, вспомогательные вещества, прессование, оболочка капсулы, покрытие, пища, состояние желудочно-кишечного тракта и условия хранения препарата — все эти факторы могут повлиять на временные параметры.

В данном руководстве процесс объясняется доступным языком, а затем производителям показывается, какие параметры, связанные с материалами, оборудованием и контролем качества, способствуют обеспечению стабильного высвобождения лекарственного вещества.

Краткий ответ: Универсального времени растворения таблетки не существует. Для некоторых препаратов с быстрым высвобождением и высокой растворимостью в руководстве FDA указан критерий растворения Q = 80% за 30 минут. Данный критерий не распространяется на все таблетки или капсулы. Утвержденная спецификация препарата, метод испытаний и инструкции для пациентов всегда имеют приоритет.

Данная статья содержит информацию о производстве препарата, а не медицинские рекомендации. Следуйте указаниям на этикетке препарата и рекомендациям квалифицированного медицинского работника. Не раздавливайте, не делите, не вскрывайте и не изменяйте лекарство каким-либо иным образом, если только в инструкции по применению или по рекомендации медицинского работника не указано, что это безопасно.

Краткий обзор времени растворения таблеток

Эта таблица дает общий ответ на поставленный вопрос, однако её не следует использовать для прогнозирования того, когда конкретный препарат начнёт действовать. Соответствующие инструкции по применению данного препарата приведены в инструкции по применению, монографии препарата или утверждённой информации о назначении.

Распад, растворение, поглощение и воздействие

Люди часто используют слово «растворение» для обозначения каждого этапа, следующего за проглатыванием таблетки. Фармацевтические ученые выделяют эти этапы отдельно, поскольку каждый из них может завершиться неудачей или протекать по-разному по разным причинам.

Распад

Распад — это физическое разрушение таблетки или капсулы. Таблетка может распасться на гранулы и более мелкие частицы. Твердая оболочка капсулы может размягчиться, раскрыться и выпустить содержимое. Распад увеличивает площадь поверхности, контактирующей с жидкостью, но не доказывает, что действующее вещество перешло в раствор.

Растворение

Растворение — это процесс перехода активного вещества из твердых частиц в жидкую фазу. Активное вещество должно обладать достаточной растворимостью в окружающей среде, а жидкость должна проникать к частицам. На этот этап влияют размер частиц, форма кристаллов, смачиваемость, pH, перемешивание и форма препарата.

Всасывание и клинический эффект

Всасывание начинается, когда растворенный препарат проникает через биологическую мембрану. На то, когда человек ощущает эффект, влияют распределение препарата в организме, его метаболизм, реакция рецепторов и характер лечимого заболевания. Таблетка может быстро распадаться, в то время как плохо растворимый компонент растворяется медленно. Препарат может быстро растворяться, но всасываться медленно. Именно поэтому время растворения и начало действия препарата — это не одно и то же.

Как форма выпуска препарата влияет на динамику действия

Именно форма выпуска препарата, как правило, является основным фактором, определяющим различия между теми или иными таблетками.

Таблетки с немедленным высвобождением

Таблетка с немедленным высвобождением не содержит специальных средств, позволяющих отсрочить или продлить высвобождение. Жидкость проникает внутрь таблетки, разрыхлители способствуют её распаду, а частицы лекарственного вещества растворяются. Тонкое нефункциональное плёночное покрытие может облегчить проглатывание, улучшить внешний вид или повысить стабильность, не вызывая при этом значительной задержки высвобождения.

Слово «немедленный» не означает «мгновенный». Метод, среда, скорость работы оборудования, момент времени и критерий приемлемости разрабатываются для конкретного продукта. В руководстве FDA от 2018 года для соответствующего класса препаратов с немедленным высвобождением, содержащих высокорастворимые лекарственные вещества, указано соотношение Q = 80% за 30 минут. Для препаратов, выходящих за пределы этой области применения, требуется соответствующий, обоснованный метод.

Твердые капсулы и мягкие капсулы

Чтобы порошок, гранулы, пеллеты или мелкие таблетки, находящиеся внутри твёрдой капсулы, могли вступить в контакт со средой, капсула должна сначала раскрыться или её оболочка должна потерять целостность. После этого наполнитель смачивается, диспергируется и растворяется. Мягкая капсула высвобождает жидкий, суспензионный или полутвердый наполнитель после разрыва или растворения её оболочки.

Капсулы не всегда растворяются быстрее, чем таблетки. На результат могут влиять состав оболочки, свойства наполнителя, соотношение дозы и размера оболочки, степень уплотнения наполнителя, поверхностно-активные вещества и среда. Капсула, наполненная когезивным или плохо смачиваемым порошком, может быстро раскрыться, в то время как лекарственное вещество будет по-прежнему растворяться медленно.

Таблетки, растворяющиеся во рту

Таблетка для рассасывания (ODT) разработана таким образом, чтобы быстро распадаться во рту без необходимости запивать водой, в отличие от обычной таблетки, которую проглатывают. В рекомендациях FDA время распада in vitro для препарата, предлагаемого в виде таблетки для рассасывания, оценивается примерно в 30 секунд или менее.

Быстрое распадание не означает автоматически быстрое системное всасывание. Препарату всё равно может потребоваться время для растворения, прохождения через желудочно-кишечный тракт и проникновения через мембрану.

Препараты с кишечнорастворимой оболочкой и с замедленным высвобождением

Энтеросолюбильная пленка предназначена для того, чтобы выдерживать определённые кислотные условия и обеспечивать высвобождение препарата позднее. Препарат может оставаться в неизменённом виде в желудке и начинать высвобождаться после попадания в среду с более высоким значением pH. Время пребывания в желудке варьируется, поэтому одно конкретное значение времени не может отражать ситуацию для каждого человека или при каждом приёме пищи.

Информацию о технологических аспектах производства полимеров, массе покрытия, отверждении, дефектах и двухэтапном тестировании см. в нашем руководстве по производству таблеток с кишерастворимым покрытием.

Препараты пролонгированного действия

В таблетках и капсулах пролонгированного действия для распределения высвобождения во времени используются матрицы, мембраны, гранулы с покрытием, осмотические системы или другие механизмы. Для определения профилей растворения таких препаратов требуется несколько точек отбора проб. Измельчение, разжевывание или вскрытие некоторых препаратов с модифицированным высвобождением может привести к разрушению механизма высвобождения и создать серьезный риск.

Что происходит после того, как вы проглотите таблетку

После проглатывания лекарственная форма проходит через пищевод и попадает в желудок. Поверхность таблетки начинает смачиваться жидкостью. В результате движения содержимого желудка таблетка подвергается воздействию меняющихся потоков, давления и локальных условий жидкости. Растворенное лекарственное вещество и диспергированные частицы затем продвигаются в направлении тонкого кишечника со скоростью, зависящей от скорости опорожнения желудка.

Результаты компьютерных исследований ученых из Университета Джона Хопкинса показывают, почему физическая среда имеет значение. Исследования, проведенные на моделях желудка, показали, что желудочный поток, движение таблетки, положение тела и нарушения моторики могут влиять на процесс растворения и скорость поступления растворенного лекарственного средства в двенадцатиперстную кишку. Эти выводы основаны на результатах моделирования и не являются рекомендациями по изменению способа приема лекарства.

Практический вывод прост: испытания in vitro позволяют провести контролируемое сравнение, тогда как желудочно-кишечный тракт человека вносит фактор изменчивости. Разработчикам продукции необходим метод, который был бы воспроизводимым и достаточно чувствительным к значимым изменениям в составе или технологическом процессе.

Факторы состава, определяющие скорость растворения

Таблеточный пресс или капсулонаполнитель не способны компенсировать недостатки рецептуры, которая не была разработана с учетом требуемого профиля высвобождения.

Растворимость лекарственных средств и свойства частиц

При одинаковых условиях хорошо растворимый препарат может растворяться в растворе быстрее, чем плохо растворимый. Размер частиц влияет на площадь поверхности. Кристаллическая форма, форма соли, содержание аморфной фазы, агрегация и поверхностная энергия также могут влиять на смачиваемость и растворение.

Уменьшение размера частиц может улучшить растворимость, но при этом может привести к снижению текучести, усилению электростатического взаимодействия или изменению однородности смеси. В процессе разработки необходимо найти баланс между биофармацевтическими характеристиками и технологичностью производства.

Разрушители, связующие вещества и наполнители

Распадающие вещества впитывают воду в таблетку, набухают, распределяют влагу или деформируются, в результате чего прессованная масса распадается. Связующие вещества придают грануле или таблетке механическую прочность. Наполнители обеспечивают объем и влияют на пористость, смачиваемость и прессоваемость.

Слишком малое количество дезинтегранта может замедлить распад. Слишком большое количество или несоответствующий способ добавления могут привести к получению таблетки низкого качества или не обеспечить улучшение характеристик. Высокое содержание связующего вещества может укрепить прессованный компакт, но снизить проникновение жидкости. Гидрофобные смазочные вещества могут образовывать пленку на частицах и задерживать смачивание при чрезмерном перемешивании.

Согласно ICH Q8(R2), разработчики должны установить связь между характеристиками исходного сырья и параметрами технологического процесса и критическими показателями качества. Освобождение активного вещества является типичным критическим показателем качества для твердых пероральных лекарственных форм, поэтому эти взаимосвязи должны быть подтверждены данными, а не основываться на предположениях.

Грануляция и пористость

Влажная грануляция может улучшить сыпучесть и однородность состава, однако плотные или сросшиеся гранулы могут повлиять на скорость распада и растворения. Сухая грануляция обеспечивает уплотнение материала перед окончательным прессованием. Прямое прессование позволяет обойтись без этапа грануляции, но требует, чтобы порошок обладал соответствующими свойствами.

Пористость обеспечивает проникновение жидкости внутрь таблетки. На структуру этой сети пор влияют состав препарата, размер гранул, усилие прессования и время выдержки.

Как сжатие и покрытие влияют на высвобождение

Параметры производства могут влиять на результаты растворения даже при неизменном составе препарата.

Сила сжатия и твердость таблетки

Увеличение силы прессования часто приводит к снижению пористости и может замедлить проникновение жидкости. Этот эффект зависит от рецептуры. Некоторые таблетки сохраняют способность к быстрому распаду в широком диапазоне твердости, в то время как у других наблюдается тесная взаимосвязь между силой прессования и скоростью высвобождения.

Таблеточный пресс должен стабильно контролировать глубину наполнения, предварительное прессование, основное прессование, скорость и выталкивание. Показатели веса, толщины, твердости, рассыпаемости и дисперсии помогают специалистам определить, находится ли процесс в установленных пределах.

Пленочное покрытие

Обычное пленочное покрытие создает барьер, который должен увлажниться или раствориться, прежде чем активная субстанция полностью обнажится. На процесс высвобождения могут влиять масса покрытия, полимер, пластификатор, пигмент, условия отверждения, а также дефекты пленки. Функциональное энтеросолюбильное покрытие или покрытие с контролируемым высвобождением играет гораздо более важную роль.

Машина для нанесения покрытия на таблетки должна обеспечивать сбалансированность таких параметров, как интенсивность распыления, степень распыления, температура продукта, расход воздуха, перемешивание и сушка. Один лишь внешний вид не может служить доказательством эффективности высвобождения лекарственного вещества.

Параметры оболочки капсулы и наполнителя

Желатин и гипромеллоза, обычно называемая HPMC, ведут себя не одинаково в каждой среде. В сравнительном исследовании было отмечено, что начальное распадание тестируемой желатиновой капсулы происходило в течение трёх минут, а тестируемых капсул из HPMC — в течение шести минут. В том же исследовании также было установлено, что pH, состав среды и температура по-разному влияют на эти системы. Указанные значения относятся к условиям исследования и не должны представляться как универсальные показатели времени распада капсул.

Наполнитель не менее важен, чем оболочка. В ходе разработки и масштабирования следует отслеживать следующие переменные:

• Размер частиц активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и вспомогательных веществ, а также их смачиваемость.
• Уровень смазочного материала и время смазки.
• Вес наполнителя в зависимости от размера капсулы.
• Плотность порошка или прочность сгустка.
• Плотность гранул и склонность к образованию твердой массы.
• Влажность оболочки и влажность при хранении.
• Совместимость наполнителя и оболочки.

Автоматическая машина для наполнения капсул должна обеспечивать стабильный вес наполнителя без излишнего уплотнения. При заводских испытаниях следует использовать репрезентативный порошок, капсульную оболочку, предназначенную для данного препарата, и запланированную дозу. Проверка работы на пустых капсулах подтверждает исправность механических узлов, но не показывает характеристики растворимости.

pH пищи и воды и заболевания желудочно-кишечного тракта

Пища может влиять на объем желудка, его pH, вязкость, моторику и опорожнение. Прием пищи может замедлить поступление лекарственной формы в тонкий кишечник. Он также может повысить или снизить растворимость того или иного лекарственного средства. Направление и степень этого эффекта зависят от конкретного препарата.

Вода помогает проглоченной лекарственной форме пройти по пищеводу и обеспечивает увлажнение, однако правильное количество воды и способ её приема указаны в инструкции по применению препарата. Увеличение количества воды не является универсальным решением. Для некоторых лекарств предусмотрены особые рекомендации, поскольку пища, минералы или объём жидкости могут повлиять на безопасность применения или всасывание препарата.

Уровень pH в желудке варьируется у разных людей и может изменяться под влиянием пищи, возраста, заболеваний и препаратов, снижающих кислотность. Эти колебания имеют наибольшее значение для препаратов и систем высвобождения, чувствительных к pH. В препаратах с кишечнорастворимой оболочкой pH-чувствительность используется намеренно, в то время как слаборастворимые слабые кислоты или основания могут демонстрировать разную скорость растворения в различных средах.

Как проводится фармацевтическое испытание на растворимость

При испытании на растворимость дозировочные единицы помещаются в контролируемую жидкую среду, после чего измеряется количество лекарственного вещества, попадающего в раствор с течением времени. В типичной аппаратуре используются вращающиеся корзины или лопатки. Лаборатория контролирует объем сосуда, состав среды, температуру, интенсивность перемешивания, время отбора проб, фильтрацию и аналитические измерения.

Метод должен учитывать форму выпуска препарата и выявлять значимые изменения. Для препаратов с немедленным высвобождением часто используется одна основная точка времени для оценки соответствия. Для препаратов с пролонгированным высвобождением используются несколько точек на протяжении всего профиля. Для препаратов с замедленным высвобождением может использоваться кислотная стадия, за которой следует буферная стадия. USP отмечает, что разные рецептуры и механизмы высвобождения могут требовать проведения различных испытаний эффективности даже в рамках одной и той же монографии на лекарственное средство.

В результате получается оценка качества in vitro. Она используется в процессах разработки, контрольного тестирования перед выпуском, оценки стабильности, оценки изменений после получения разрешения на продажу, а также при проведении исследований. Она не воспроизводит все процессы, происходящие в организме человека.

Почему результаты распада становятся нестабильными или изменчивыми

При обнаружении отклонений в партии начинайте с анализа доказательств. Сравните данные о сырье, записи об условиях окружающей среды, данные об оборудовании, результаты контроля в процессе производства, испытания готовой продукции и лабораторные проверки.

К числу наиболее распространенных направлений расследований относятся:

• Изменение размера частиц активного фармацевтического ингредиента (АФИ), его полиморфной формы или поставщика.
• Гранулы, которые более плотные, крупные, влажные или сухие, чем обычно.
• Избыток смазки или более длительное время смазывания.
• Более высокое уплотняющее усилие таблетки или более низкая пористость таблетки.
• Слишком плотно утрамбованный или недостаточно увлажнённый наполнитель капсулы.
• Покрытие, которое имеет большую толщину, менее однородно или более полностью отвердело.
• Старение оболочки, сшивание, перемещение влаги или взаимодействие наполнителя и оболочки.
• Упаковка, допускающая поступление или потерю влаги во время хранения.
• Ошибки при выравнивании оборудования для растворения, вибрации, деаэрации, отборе проб или фильтрации.

Не изменяйте сразу несколько переменных. Контролируемое сравнение позволит определить, связано ли изменение с рецептурой, технологическим процессом, упаковкой, условиями хранения или методом испытаний.

Упаковка и хранение по-прежнему имеют значение

Партия может успешно пройти испытания на допуск к выпуску, но впоследствии показатели могут измениться в ходе исследований по стабильности. Влага может размягчить желатиновую оболочку, сделать другую оболочку ломкой, изменить свойства разрыхлителя или усилить взаимодействие между ингредиентами. Нагрев может изменить свойства покрытия или ускорить его разложение. Механическое истирание может повредить функциональную пленку.

Блистерная упаковка позволяет изолировать отдельные дозы, тогда как флакон может служить эффективной упаковкой для расфасовки больших объемов при наличии соответствующей крышки и, при необходимости, осушителя. Выбор упаковки должен основываться на данных о стабильности и сбыте.

В ходе испытаний упаковки необходимо проверить процессы заполнения, подсчёта, перемещения, запечатывания, а также наличие повреждений при транспортировке. Упаковка является частью стратегии контроля качества продукции, а не просто украшением, добавляемым после разработки рецептуры.

Меры контроля в процессе производства для обеспечения равномерного высвобождения лекарственного вещества

Стабильное растворение достигается благодаря комплексной стратегии управления. К эффективным методам управления могут относиться:

• Утвержденные технические условия на материалы и меры контроля поставщиков.
• Определены диапазоны смешивания, грануляции, сушки, смазки, наполнения, прессования и нанесения покрытия.
• Контроль в ходе производства: содержание влаги, размер гранул, однородность смеси, масса таблеток, их твердость, толщина, ломкость, а также масса наполнителя в капсулах.
• Соответствующее требованиям оборудование и инженерные коммуникации.
• Планы отбора проб, представляющие начало, середину и конец партии.
• Валидированные аналитические методы и методы определения скорости растворения.
• Исследования стабильности в предлагаемой коммерческой упаковке.
• Контроль изменений, направленный на оценку возможного влияния на высвобождение лекарственного вещества.

Выбор оборудования должен соответствовать целевым показателям качества продукции. Компания URMACHINE может сконфигурировать оборудование для наполнения капсул, прессования таблеток, нанесения покрытия, подсчёта и упаковки с учётом формы выпуска, размера партии, требований к герметичности, метода очистки, инженерных сетей и требований к данным. Проведение контрольных испытаний типовых образцов продукции по-прежнему имеет решающее значение.

Резюме

Сколько времени требуется для растворения таблеток? Некоторые таблетки, растворяющиеся во рту, распадаются примерно за 30 секунд. Для определенных препаратов с немедленным высвобождением, соответствующих установленным критериям, FDA применяет критерий растворимости Q = 80% за 30 минут. Препараты с кишечнорастворимой оболочкой задерживают высвобождение до прохождения кислотной фазы, а препараты с пролонгированным высвобождением распределяют высвобождение в течение нескольких часов.

Эти ориентиры не позволяют точно предсказать поведение каждого конкретного лекарственного средства или человека. Процессы распада, растворения, всасывания и проявления эффекта являются отдельными явлениями. Важную роль играют формула препарата, технологический процесс производства, упаковка, условия хранения, состояние желудочно-кишечного тракта и метод испытания.

Для производителей целью является не достижение максимально быстрого результата. Целью является заданный, проверенный и стабильный профиль высвобождения.

Часто задаваемые вопросы

Сколько времени требуется, чтобы обычная таблетка растворилась в желудке?

Единого «нормального» времени не существует. Некоторые препараты с немедленным высвобождением разработаны и протестированы таким образом, чтобы значительная часть вещества высвобождалась в течение примерно 30 минут, однако утвержденный метод зависит от конкретного лекарственного средства и его формы выпуска. Таблетка также может покинуть желудок до полного растворения.

Капсулы растворяются быстрее, чем таблетки?

Иногда, но не всегда. Оболочка капсулы может раскрываться быстро, в то время как когезивный или плохо растворимый наполнитель может растворяться медленно. На результаты сравнения влияют такие факторы, как пористость таблетки, дезинтегранты, процесс прессования, покрытие, материал капсулы и испытательная среда.

В чём заключается разница между дезинтеграцией и растворением?

Дезинтеграция — это распадение таблетки или капсулы на более мелкие частицы. Растворение — это переход молекул лекарственного вещества из этих твердых форм в жидкую. Препарат может подвергаться дезинтеграции, даже если лекарственное вещество не растворяется быстро.

Как быстро начинает действовать таблетка, растворяющаяся во рту?

В рекомендациях FDA при определении препаратов ODT используется время распада in vitro, составляющее примерно 30 секунд или менее. Это не означает, что каждый препарат ODT оказывает клинический эффект через 30 секунд. Начало действия по-прежнему определяется скоростью растворения, всасыванием и фармакологическими свойствами.

Почему таблетка с кишечнорастворимой оболочкой действует дольше?

Его функциональная пленка разработана таким образом, чтобы выдерживать определенные кислотные условия и впоследствии распадаться. На момент начала высвобождения влияют скорость опорожнения желудка и чувствительная к pH конструкция препарата.

Можно ли раздавить таблетку, чтобы она растворилась быстрее?

Не раздавливайте, не разламывайте, не разжевывайте и не вскрывайте лекарство, если только на этикетке или квалифицированный медицинский работник не подтвердил, что это безопасно. Изменение формы препарата с кишечнорастворимой оболочкой или пролонгированного действия может нарушить механизм его высвобождения и создать серьезную опасность.

Влияет ли твердость таблетки на скорость растворения?

Твёрдость может влиять на пористость, проникновение жидкости и распад, однако эта зависимость зависит от конкретной рецептуры. Производители определяют рабочий диапазон на основе данных, полученных в ходе разработки, и подтверждают эксплуатационные характеристики готового продукта с помощью соответствующих испытаний.

Может ли хранение повлиять на скорость растворения капсулы?

Да. Влажность и температура могут влиять на влажность оболочки, механические свойства, взаимодействие ингредиентов и стабильность продукта. Это влияние зависит от материала оболочки, начинки, упаковки и условий хранения.

Какое оборудование используется для проведения испытаний на растворение?

В стандартных системах используются герметичные сосуды с вращающимися корзинами или лопастями, термостат, отбор проб по времени, фильтрация и валидированный аналитический метод. Официальный метод определяет оборудование и условия для данного продукта.

Как производитель может снизить вариабельность скорости растворения?

Контролируйте свойства сырья, грануляцию, смазку, наполнение капсул или прессование таблеток, покрытие, упаковку, а также метод испытаний. Изучайте тенденции на репрезентативных образцах и в ходе контролируемых исследований изменяйте по одной переменной за раз.

Ссылки

• Руководство FDA по испытаниям на растворимость с немедленным высвобождением и критериям приемлемости
• Руководство FDA по таблеткам, растворяющимся во рту
• Разработка фармацевтических препаратов в соответствии с ICH Q8 R2
• Дополнительная информация USP по испытаниям на растворение, высвобождение лекарственного вещества и распадаемость
• Компьютерное моделирование растворения лекарственных средств в желудке человека
• Компьютерная модель влияния положения тела и гастропареза на растворение лекарственных средств
• Влияние состава оболочки капсулы на эксплуатационные характеристики капсул на основе HPMC и желатина