Фармацевтические наполнители не просто увеличивают объем капсульного препарата. Они могут влиять на сыпучесть порошка, его уплотнение, образование пробки, выход из дозирующего устройства и высвобождение содержимого после применения.
Правильно подобранная система наполнителей способствует стабильной работе машины для наполнения капсул. Неправильно подобранная система может привести к нестабильному весу наполнения, образованию пыли, слипанию, ненадёжной герметичности пробок, медленному распаду или низкой однородности содержимого. Настройки оборудования имеют значение, но они не могут полностью компенсировать неподходящую смесь.
В данном руководстве описаны основные функции вспомогательных веществ в твердых капсулах с сухим наполнителем. Кроме того, в нем показано, как свойства рецептуры проявляются в виде неисправностей оборудования. Руководство предназначено для специалистов по разработке рецептур, руководителей производства, сотрудников отдела контроля качества и лиц, ответственных за закупку оборудования.
Краткий ответ: Выбирайте вспомогательные вещества с учетом их функции, совместимости, поведения порошка, материала оболочки капсулы, технологического процесса и требований к эксплуатационным характеристикам продукта. Проводите испытания готовой смеси на реальной скорости производства. Используйте минимально обоснованную дозу каждого вспомогательного вещества, а затем проверьте массу наполнения, однородность содержания, распадаемость, растворимость, стабильность и возможность очистки.
В данной статье представлена общая информация о производстве. Она не является рецептом, медицинской рекомендацией или заменой разработок, проводимых квалифицированными специалистами.
Краткое руководство по вспомогательным веществам для капсул
Функция вспомогательного вещества | Основное назначение изделия | Типичные примеры |
Наполнитель или разбавитель | Увеличивает полезный объём и может улучшить уплотнение | Микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал, фосфат кальция |
Глидант | Снижает трение частиц и способствует потоку | Коллоидный диоксид кремния |
Смазочный материал | Снижает трение о металлические поверхности | Стеарат магния, стеарилфумарат натрия |
Распушитель | Способствует распадению содержимого капсулы после вскрытия оболочки | Кросповидон, кроскармеллоза натрия, натрия крахмала гликолат |
Связующее вещество или добавка для грануляции | Способствует уплотнению или способствует образованию гранул | Повидон, прежелатинизированный крахмал, производные целлюлозы |
Впитывающий | Перекачивает небольшие объемы масла или обеспечивает контроль за сложным жидким компонентом | Абсорбенты на основе кремнезема или минеральные абсорбенты, подобранные для данного продукта |
Эти категории могут пересекаться. Важное значение имеет также марка. Две марки с одинаковым химическим названием могут иметь разные свойства частиц.
Что такое фармацевтическая вспомогательная вещество?
Вспомогательное вещество — это компонент, добавляемый в рецептуру с технической целью, не связанной с его использованием в качестве действующего вещества. Оно может способствовать производству, обеспечению стабильности, улучшению внешнего вида, облегчению обращения или повышению эффективности препарата.
Обозначение вспомогательного вещества как “неактивного” может вводить в заблуждение на этапе производства. Оно может и не оказывать желаемого терапевтического эффекта, но при этом существенно влиять на технологический процесс. Вспомогательное вещество может изменять:
- Поступление порошка в дозирующую камеру.
- Насыпная плотность и количество, которое помещается в капсулу.
- Однородность смеси и риск сегрегации.
- Прочность пробки при утрамбовке или загрузке дозатора.
- Трение, заклинивание и потеря порошка.
- Перенос влаги между наполнителем и оболочкой.
- Дезинтеграция, растворение и стабильность.
Поэтому при выборе необходимо учитывать продукт в целом. Сюда входят активное вещество, марки вспомогательных веществ, оболочка капсулы, метод производства, упаковка, условия хранения и целевой рынок.
Этот Часто задаваемые вопросы об эксципиентах IPEC-Americas Также следует подчеркнуть, что вспомогательные вещества выполняют определённые функции и требуют надлежащего контроля качества. Сам по себе нормативный статус не является доказательством того, что тот или иной материал будет эффективно работать в конкретной рецептуре.
Наполнители и разбавители
Наполнитель, также называемый разбавителем, служит для увеличения объёма в тех случаях, когда активная доза не занимает достаточного пространства. Он также может улучшать текучесть, уплотнение, однородность дозы или образование пробок.
Микрокристаллическая целлюлоза
Микрокристаллическая целлюлоза, или MCC, широко используется, поскольку многие её марки обладают полезными уплотняющими и связывающими свойствами. Она способствует формированию стабильного порошкового комка в смеси. Её влияние на сыпучесть зависит от марки, размера частиц, влажности и других компонентов.
MCC не является универсальным решением. Материалы более высокого сорта могут обладать большей связностью. Необходимо оценить их поведение при влажности и совместимость. Переход с одного сорта MCC на другой представляет собой изменение рецептуры, а не простую замену при закупке.
Лактоза
Лактоза выпускается в нескольких физических формах и с различными размерами частиц. Некоторые сорта обладают хорошей сыпучестью и позволяют осуществлять воспроизводимое объемное дозирование. Другие сорта предназначены для использования в различных технологических процессах.
Команда разработчиков должна проанализировать вопросы совместимости, целевую аудиторию, региональные требования и меры контроля со стороны поставщиков. Не следует выбирать лактозу только потому, что она показала хорошие результаты в другом продукте.
Крахмал и фосфаты кальция
Крахмалы могут выступать в качестве наполнителей, а также влиять на связывание или распадаемость. Их происхождение и сорт влияют на их поведение. Материалы на основе фосфата кальция часто обладают подходящей плотностью и сыпучестью, однако необходимо тщательно оценить их абразивные свойства, растворимость и совместимость.
Лучший наполнитель — это тот, который соответствует требованиям к продукту в тестируемом сорте и партии. Сравнивайте варианты по насыпной плотности, уплотненной плотности, текучести под нагрузкой, однородности смеси, весу наполнения капсул, выталкиванию и результатам испытаний готовой продукции.
Объем капсулы накладывает строгие ограничения на состав препарата. При выборе оболочки руководствуйтесь фактической плотностью смеси, а не расчетными значениями из каталога. См. Руководство по размерам и составу капсул прежде чем определить дозу и размер капсулы.
Смазочные средства и средства, облегчающие течение
Глидант улучшает текучесть порошка за счет снижения трения или изменения взаимодействия между частицами и поверхностью. Распространённым примером является коллоидный диоксид кремния.
Улучшение потока может способствовать поддержанию равномерности слоя порошка и обеспечить более равномерное заполнение дозируемых полостей. Это может снизить случайные колебания веса заполняемого материала. Исследования, индексированные в PubMed обнаружили тесную связь между реологическими свойствами конечной смеси и колебаниями веса капсул.
Большее количество смазочного вещества не всегда лучше. Эффект может зависеть от концентрации, порядка смешивания и времени перемешивания. Смазочное вещество с большой площадью поверхности может покрывать другие частицы. Избыточное количество может повлиять на плотность, прочность сгустка, смачиваемость, пылеобразование или отделение.
Следуйте установленной последовательности добавления ингредиентов. Записывайте данные о миксере, загрузке, скорости и времени. Проводите проверку конечной смеси после любого периода выдержки, поскольку текучесть смеси может измениться во время хранения или перекачки.
Не оценивайте расход, просто наблюдая за падением порошка через воронку. Совместите простые испытания с пробным циклом наполнения.
Смазочные материалы
Смазочные вещества снижают трение между препаратом и поверхностями оборудования. При производстве капсул они могут способствовать выталкиванию заглушки и уменьшать прилипание к дозирующим элементам. Типичными примерами являются стеарат магния и стеарилфумарат натрия.
Уровень смазки и степень её перемешивания имеют решающее значение. При недостаточном количестве смазки порошок может оставаться на утрамбовочных штифтах, дозирующих трубках или в отверстиях. Избыток смазки или чрезмерное перемешивание после её добавления может привести к образованию пленки на частицах и ослабить их способность к смачиванию или сцеплению. Это может повлиять на процесс обработки заглушки и выпуск продукции.
Добавьте смазочный материал на утвержденном этапе. Обычно его добавляют ближе к концу процесса, однако правильная последовательность действий зависит от конкретного продукта. Контролируйте сито, способ добавления, заполнение смесителя, скорость и время.
Ни в коем случае не устраняйте заклинивание путем добавления смазки до того, как выясните его причину. Заклинивание может быть вызвано также повышенной влажностью, наличием компонента с низкой температурой плавления, повреждением инструмента, шероховатостью поверхностей, некачественной очисткой или чрезмерным сжатием.
Вещества, способствующие распаду таблеток
После вскрытия оболочки капсулы порошковой массе может по-прежнему потребоваться помощь для рассыпания. Вещества, способствующие рассыпанию, впитывают жидкость, набухают или образуют проходы в порошке. К типичным примерам относятся кросповидон, кроскармеллоза натрия и натриевый крахмалгликолят.
Необходимость использования разрыхлителя зависит от рецептуры и целевого механизма высвобождения. Плотный, сильно уплотненный ком может вести себя иначе, чем сыпучий порошок. Гидрофобные ингредиенты или избыточное количество смазочного вещества также могут замедлять процесс смачивания.
Быстрое раскрытие оболочки не свидетельствует о правильной работе готового препарата. Проведите испытания наполненной капсулы с использованием утвержденных методов распада и растворения. Анализируйте результаты после хранения в условиях стабильности, а не только в день изготовления.
Разрыхлители также могут влиять на сыпучесть и плотность насыпания. При выборе марки и дозировки следует учитывать как производительность оборудования, так и характеристики продукта.
Связующие вещества и добавки для грануляции
Некоторые порошки слишком легкие, пыльные, склонные к слеживанию или имеют неоднородный состав, что не позволяет обеспечить надежное прямое наполнение. Грануляция может превратить мелкие частицы в более крупные, прочные и однородные гранулы. В качестве связующих веществ в этом процессе могут использоваться такие компоненты, как повидон, прежелатинизированный крахмал или отдельные производные целлюлозы.
Грануляция — это не простое усовершенствование. Она требует дополнительного оборудования, времени, очистки, сопряжена с риском снижения выхода продукции и вносит дополнительные переменные в технологический процесс. Необходимо контролировать размер гранул, влажность, плотность и прочность. Слишком большое количество мелких фракций может усугубить проблему пыли и сегрегации. Гранулы, превышающие установленный размер или слишком твердые, могут плохо заполнять емкости или плохо высыпаться из них.
Применяйте грануляцию, если данные разработки показывают, что она дает очевидные преимущества. Сравните этот метод с более простыми вариантами, такими как использование другого сорта наполнителя, контролируемое измельчение или усовершенствованный метод смешивания и перемещения.
Абсорбенты и контроль влажности
Абсорбент может удерживать небольшое количество масла, экстракта или другого трудноулавливаемого компонента в смеси, имеющей сухой вид. В зависимости от продукта можно рассмотреть возможность использования кремнезема с большой площадью поверхности или определенных минеральных материалов.
Конечная смесь должна обладать достаточной сыпучестью для дозирования и достаточной стабильностью для хранения. Необходимо проверить, не происходит ли миграция жидкости, не происходит ли её расслоение, не вызывает ли она коррозию оболочки капсулы и не изменяет ли скорость растворения. Наличие абсорбента не гарантирует, что любая жидкость подходит для обычного наполнения порошком.
Влажность также требует особого внимания. Гигроскопичный наполнитель может поглощать воду из желатиновой оболочки, что приводит к её ломкости. Влажный наполнитель может привести к размягчению или деформации оболочки. Оболочки из HPMC и желатина также ведут себя по-разному в определённых условиях. Руководство по сравнению капсул из желатина и HPMC объясняет основные различия между оболочками.
Измерьте водную активность или влажность с помощью утвержденного метода. Контролируйте температуру и влажность в помещении. Затем проверьте внешний вид оболочки, ломкость, герметичность, отсутствие утечек и стабильность в конечной упаковке.
Свойства порошка, определяющие процесс наполнения
Наименования вспомогательных веществ сами по себе не позволяют предсказать рабочие характеристики оборудования. Необходимо провести анализ всей смеси в целом.
Поток
Текчуемость характеризует поведение порошка в определённых условиях. Плохая текчуемость может привести к образованию мостов над зоной дозирования, неравномерному распределению порошка в слое или неполному заполнению полости. Слишком сыпучий порошок может высыпаться, просыпаться или сегрегироваться.
Насыпная и уплотнённая плотность
Насыпная плотность — это масса неуплотнённого порошка на единицу объёма. Плотность после отбивания измеряется после контролируемого отбивания порошка. Разница между этими показателями даёт общее представление о поведении порошка при уплотнении.
Плотность определяет, какое количество массы помещается в имеющийся объём капсулы. Она также влияет на диапазон веса наполнения дозирующей системы. Необходимо повторно проверять плотность после измельчения, грануляции, смены поставщика и длительных переездов.
Размер и форма частиц
Мелкие частицы часто обладают более сильными силами когезии и образуют больше пыли. Крупные частицы могут хорошо течь, но отделяются от более мелких или плотных компонентов. Неправильной формы частицы могут сцепляться друг с другом. Гладкие, округлые частицы могут перемещаться очень свободно.
Узкий диапазон размеров не всегда является оптимальным. Цель заключается в обеспечении стабильного распределения, при котором происходит перемешивание, транспортировка и заполнение без недопустимой сегрегации.
Сжимаемость и когезия
Уплотнительные машины формируют заглушку путем прессования порошка в дозирующем диске. Системы дозаторов собирают и удерживают порошок внутри трубки. Оба метода требуют соблюдения баланса: порошок должен поступать в дозирующую камеру, сохранять целостность во время перемещения и аккуратно выходить из нее.
Если затычка слишком мягкая, порох может высыпаться, не дойдя до корпуса капсулы. Если же она слишком твердая, это может ухудшить выталкивание и срабатывание. Исследование Университетского колледжа Лондона (UCL) по наполнению твёрдых капсул было установлено, что тип и количество наполнителя влияют на текучесть, характеристики розлива, распадаемость и растворимость.
Электростатика и аэрация
Статическое электричество может приводить к прилипанию мелкого порошка к бункерам, желобам, защитным ограждениям и инструментам. Порошок, насыщенный воздухом, имеет более низкую кажущуюся плотность и может оседать в процессе работы. Для решения этой проблемы могут потребоваться заземление, контроль влажности, соответствующая конструкция системы транспортировки и подходящий состав материала.
Как вспомогательные вещества влияют на работу машины для наполнения капсул
Автоматический станок отделяет пустую оболочку, дозирует наполнитель, переносит его в корпус, закрывает капсулу и выбрасывает её. Каждый этап предъявляет новые требования к рецептуре.
Бункер должен обеспечивать подачу в зону дозирования без образования стабильных мостов или «крысиных норок». Толщина слоя порошка должна оставаться в пределах утвержденного диапазона. Полости для дозирования должны заполняться с повторяемой плотностью. Пробка должна сохраняться при транспортировке. Порошок на крае капсулы может препятствовать плотному закрытию.
Скорость повышает значимость времени. Смесь, которую удобно засыпать вручную, может не пополняться в зоне дозирования достаточно быстро на автоматическая машина для наполнения капсул. Поэтому пилотный запуск должен охватывать весь предполагаемый диапазон эксплуатации, а не ограничиваться лишь демонстрацией полета на низкой скорости.
Регулировка параметров оборудования может повлиять на средний вес и его колебания. К таким параметрам относятся, например, высота слоя порошка, глубина уплотнения, толщина дозирующего диска, положение дозатора, вакуум и скорость. Изменяйте по одной регулируемой переменной за раз. Если необходимо вывести несколько параметров на предельные значения, пересмотрите рецептуру.
Как выбрать вспомогательные вещества
Следуйте четкой последовательности разработки.
- Определите целевую аудиторию продукта.Установите дозировку, материал оболочки капсулы, размер капсулы, требования к высвобождению, стабильность, рынок сбыта и объем партии.
- Опишите активный материал.Измеряйте размер частиц, плотность, расход, влажность, совместимость и вариабельность между партиями.
- Каждому вспомогательному веществу нужно назначить свою функцию.Укажите, почему он присутствует, и какой тест покажет, что он работает.
- Оценивайте фильмы по их качеству, а не только по названиям.Сравните класс качества поставщика, свойства частиц, документацию и наличие товара.
- Приготовьте небольшие пробные смеси.Проверьте текучесть, плотность, сегрегацию, влажность и уплотняемость.
- Применяйте принцип реального наполнения.Ручная панель управления не может отражать все параметры усилия и временные ограничения автоматического станка.
- Проверьте заполненную капсулу.Проверить массу, состав, распадаемость, растворимость, внешний вид, фиксацию и стабильность, если это применимо.
- Задайте рабочую область.Определите допустимые характеристики материала, пределы смешивания, настройки, скорость и условия окружающей среды.
- Проводить отбор поставщиков и вносить изменения.Новый источник или сорт требует документально подтвержденной оценки и, при необходимости, испытаний.
Этот База данных FDA по неактивным ингредиентам может служить подспорьем при проведении исследований в области нормативно-правового регулирования в отношении зарегистрированных лекарственных средств. Данный документ не является сборником формул и не подтверждает пригодность, безопасность или эффективность препарата для нового применения.
Распространенные проблемы при наполнении и возможные причины, связанные с вспомогательными веществами
Симптом | Возможная причина составления | Сначала проверьте |
Случайные колебания удельного веса наполнителя | Когезивное течение, изменение плотности, сегрегация, избыток мелких фракций | Уровень порошкового слоя, плотность в течение всего цикла, данные по просеиванию и сыпучести |
Средние отклонения веса | Смесь оседает, изменяется поток в бункере, материал насыщается воздухом или деаэрируется | Динамика во времени, уровень в бункере, насыпная плотность до и после перекачки |
Мостики порошка в бункере | Высокая когезия, влажность, статическое электричество, взаимосвязанные частицы | Условия в помещении, влажность, заземление, распределение частиц |
Попадание порошка или утечки | Смесь течет слишком свободно, низкая связность, чрезмерная вибрация | Состояние кровати, место утечки, скорость и вибрация |
Слабые или сломанные заглушки | Низкая когезия, неправильный сорт наполнителя, избыток смазочного материала | Внешний вид затычка, время смешивания, уплотнение или настройки дозатора |
Соблюдение дозировок | Влага, материал с низкой температурой плавления, недостаточная смазка | Поверхность инструмента, температура, влажность, состояние очистки |
Крышки не закрываются плотно | Порошок на ободе, избыточная загрузка, плохая передача заглушки | Чистый объем наполнения, край корпуса, вакуум и настройка закрытия |
Медленное распадание или растворение | Плотная пробка, гидрофобное покрытие, избыток смазки, плохое смачивание | Процесс смазки, плотность заглушки, утвержденные испытания на работоспособность |
Сначала убедитесь, что оборудование чистое, правильно собрано и на нем используется исправный инструмент. Затем сравните данные рецептуры со временем и местом возникновения неисправности. Затем Руководство по устранению неисправностей при наполнении капсул более подробно описывает процедуры механической проверки.
Не вносите сразу несколько изменений в формулу и настройки оборудования в ходе одного испытания. Вы не сможете определить, какое именно изменение помогло решить проблему. Составьте краткий план эксперимента и фиксируйте все настройки, партию материала, условия в помещении и результаты.
Контрольный список для расширения бизнеса
Прежде чем перейти от этапа разработки к серийному производству, убедитесь в следующем:
- Окончательные названия вспомогательных веществ, их классы, поставщики и технические условия утверждены.
- Для важнейших свойств действующего вещества и вспомогательных веществ установлены обоснованные предельные значения.
- Определены порядок смешивания, размер ячейки сита, нагрузка, скорость, время и время выдержки.
- Перемешивание порошка не приводит к недопустимой сегрегации или насыщению воздухом.
- Оболочка капсулы и её размер соответствуют составу препарата и условиям хранения.
- Принцип работы машины соответствует результатам испытаний в ходе разработки.
- Заданные параметры и проверенный рабочий диапазон зафиксированы в документации.
- Отбор проб в процессе производства позволяет выявлять отклонения без нарушения структуры слоя порошка.
- Результаты по весу наполнения и составу остаются в допустимых пределах на протяжении всего процесса.
- Допустимы выброс заглушки, закрытие капсулы, брак, наличие пыли и выход готовой продукции.
- Результаты испытаний на распад, растворение, стабильность и упаковку соответствуют требованиям к продукту.
- В ходе очистки удаляется смесь из зон, контактирующих с продуктом, и из труднодоступных мест.
- Изменения, касающиеся поставщиков и технологических процессов, проходят официальную проверку перед внедрением.
Масштабирование считается успешным, когда процесс остается стабильным, а не когда в ходе одной короткой серии удается получить капсулы приемлемого качества. В процесс квалификации следует включить запуск, остановку, заправку бункера, стандартные настройки и запланированную продолжительность партии.
Часто задаваемые вопросы
Какие основные вспомогательные вещества используются при наполнении капсул?
Основные группы включают наполнители, антислеживающие вещества, смазочные вещества, дезинтеграторы, связующие вещества, добавки для грануляции и абсорбенты. В рецептуре могут не использоваться все эти группы. Каждый материал должен иметь четко определенное назначение, подтвержденное результатами испытаний.
Какой наполнитель лучше всего подходит для капсул?
Универсального «лучшего» наполнителя не существует. MCC, лактоза, крахмалы и фосфаты кальция отличаются по плотности, сыпучести, влажности, совместимости и свойствам высвобождения. Выбор марки следует осуществлять на основе данных, полученных в ходе всего процесса смешивания и наполнения.
Может ли глайдант решить проблему плохой сыпучести порошка?
Глидант может улучшить качество некоторых смесей, но он не способен устранить все причины проблем. На текучесть также могут влиять размер частиц, влажность, статическое электричество, сегрегация, процесс перекачки и конструкция бункера. Проверьте его эффективность при обоснованных условиях и в процессе смешивания.
Почему вес наполнения капсул может варьироваться?
К чистым причинам относятся: нестабильная подача порошка, изменение насыпной плотности, сегрегация, неравномерность слоя порошка, неправильные настройки, изношенные детали или нестабильное давление вакуума. Проанализируйте динамику показателей во времени и проверьте как смесь, так и оборудование.
Можно ли использовать вспомогательные вещества для таблеток в капсулах?
Некоторые вспомогательные вещества присутствуют в обеих лекарственных формах, однако рецептуру таблеток не следует просто переносить в капсулы без проведения соответствующих разработок. При наполнении капсул применяются иные условия дозирования и работы с заглушками, а к готовому препарату могут предъявляться иные требования к скорости высвобождения.
Помогает ли большее количество смазки облегчить заправку?
Не всегда. Чрезмерное количество смазочного материала или слишком интенсивное перемешивание могут повлиять на поверхность частиц, прочность пресса, смачиваемость и отрыв. Следует использовать минимальное проверенное количество, которое соответствует требованиям к производству и эксплуатационным характеристикам продукции.
Следует ли протестировать формулу на производственной машине?
Да. Лабораторные испытания и ручная загрузка полезны для предварительной оценки, однако они не позволяют воспроизвести время повторной загрузки, поведение порошкового слоя, вибрацию, перенос и скорость работы промышленного оборудования. Перед утверждением необходимо провести репрезентативные испытания в пилотном или производственном масштабе.
Заключение
Качественное наполнение капсул начинается с разработки смеси, специально предназначенной для данного процесса. Наполнители определяют объем и особенности уплотнения. Глидирующие и смазочные вещества регулируют движение и трение. Дезинтеграторы, связующие вещества и абсорбенты решают другие конкретные задачи. Каждое добавление может также повлечь за собой новый компромисс.
Измерьте конечную смесь, проведите испытания с учетом предполагаемого принципа наполнения и сопоставьте показатели работы оборудования с данными рецептуры. Такой подход обеспечивает более надежный контроль веса, меньшее количество остановок, более чистый процесс и получение продукта, который по-прежнему соответствует требуемым эксплуатационным характеристикам.
Если вы планируете запуск новой линии по производству капсул, сообщите поставщику оборудования размер капсул, целевой вес наполнителя, свойства порошка, объем партии и требуемую производительность. Эффективное тестирование оборудования начинается с реальных данных о рецептуре, а не только с целевого показателя скорости.
Русский 
English 
Español de México